AG-Wegwitz: "Transcriptional Plasticity in Women's Cancers"

HDACs oder Histondeacetylase-Enzyme spielen eine Schlüsselrolle in der Regulation der Genexpression. Die Funktionsweise von HDACs besteht darin, Acetylgruppen von den Histonen, um die sich unser DNA-Molekül wickelt, zu entfernen. Diese Prozess wird auch als Deazetylierung bezeichnet. Die Acetylierung und Deazetylierung von Histonen reguliert, wie fest oder locker DNA aufgewickelt ist, was wiederum die Genexpression bestimmt – also wie oft und wie effektiv bestimmte Gene transkribiert werden können. Bei der Erforschung von Krebs hat sich herausgestellt, dass HDACs eine kritische Rolle spielen. Bei vielen Arten von Krebs ist die Aktivität von HDACs abnormal erhöht. Dies führt zur Überexpression bestimmter Gene, die zur Zellteilung und zum Tumorwachstum beitragen können. Es wurde nachgewiesen, dass eine übermäßige HDAC-Aktivität mit einer

schlechteren Prognose und einem erhöhten Rückfallrisiko bei einer Vielzahl von Krebsarten, einschließlich Brust-, Darm- und Lungenkrebs, korreliert.

Aufgrund dieser Rolle werden HDAC-Inhibitoren als potenzielle Krebstherapeutika in Betracht gezogen. Besonders beim Endometriumkarzinom könnte das Potenzial dieser Therapieform von Bedeutung sein. Erste Untersuchungen zeigen, dass HDAC-Inhibitoren das Wachstum von Zellen des Endometriumkarzinoms reduzieren könnten, sodass diese Medikamente einen möglichen neuen therapeutischen Ansatz bei dieser Art von Krebs darstellen könnten.

Jedoch muss die allgemeine Toxizität von pan-HDAC-Inhibitoren (Inhibitoren, die auf alle HDACs abzielen) besonders beachtet werden. Diese Toxizität kann ernste Auswirkungen auf Patienten haben und ihre klinische Anwendung einschränken. Daher haben wir es uns als Ziel unserer Forschung gesetzt, die Wirksamkeit neuartiger Moleküle zu untersuchen, die speziell auf einzelne Mitglieder der HDAC Klasse I Familie abzielen, als mögliche Anti-Krebs-Medikamente.

Die Histon H2B Mono-Ubiquitinierung (H2Bub1) ist ein wichtiger epigenetischer Signalweg, der eine wesentliche Rolle bei der Regulation der Genexpression spielt. Die Mono-Ubiquitinierung von Histon H2B betrifft die Anlagerung eines einzelnen Ubiquitin-Proteins an das Histon H2B, welches eines der Hauptproteine in der Nukleosomenstruktur ist und hilft, die DNA-Doppelhelix zu verpacken. Der H2Bub1-Signalweg ist entscheidend für die strukturelle Veränderung des Chromatins, und somit essentiell für die Transkriptionsregulation, die DNA-Replikation und die DNA-Reparatur. In Bezug auf Krebs gibt es zunehmend Hinweise darauf, dass Abnormalitäten im H2Bub1-Signalweg mit Krebsentwicklung und -progression assoziiert sind. Bei einigen Krebsarten wurde festgestellt, dass der H2Bub1-Signalweg übermäßig aktiv ist, was zu einer abnormalen Genexpression und einem beschleunigten Zellwachstum führen kann. Andererseits kann eine Unterregulation des H2Bub1-Signalwegs bei anderen Krebsarten zur Tumorentwicklung beitragen.

In unserer Forschung haben wir festgestellt, dass es eine signifikante Abhängigkeit von einigen gynäkologischen Malignomen, insbesondere Zervixkarzinomen, vom H2Bub1-Signalweg gibt. Dies weist auf eine mögliche Schlüsselrolle dieses epigenetischen Signalwegs bei der Entstehung und Progression dieser spezifischen Krebsarten hin. Unser primäres Ziel ist es nun, ein tiefergehendes Verständnis der H2Bub1-abhängigen Mechanismen und ihrer Rolle bei der Krebsentwicklung zu erlangen. Wir planen, die molekularen und zellulären Prozesse zu untersuchen, die durch den H2Bub1-Signalweg reguliert werden, sowie deren Beziehung zur Entwicklung und Progression von gynäkologischen Malignomen, insbesondere Zervixkarzinomen. Wir hoffen, dieses Wissen nutzen zu können, um neue H2Bub1-basierte therapeutische Strategien zu entwickeln. Durch gezielte Modulation des H2Bub1-Signalwegs könnten wir möglicherweise die Fähigkeit von Krebszellen zu wachsen und sich auszubreiten hemmen. Dies bietet die Aussicht auf neue, effektivere Therapien für Patientinnen mit diesen Krebsarten. Durch Erweiterung unseres Verständnisses der H2Bub1-abhängigen Mechanismen hoffen wir, zur Verbesserung der Krebsbehandlung beitragen zu können und letztlich die Überlebensraten dieser Patientinnen zu verbessern.

Der muskel-segmentale Homeobox 1 (MSX1) Transkriptionsfaktor ist ein Protein, das bei vielen Organismen vorkommt und eine Schlüsselrolle in der embryonalen Entwicklung spielt. Insbesondere ist seine Funktion in der Differenzierung verschiedener Organsysteme und Gewebetypen gut dokumentiert. Studien haben gezeigt, dass Abnormalitäten in der Funktion von MSX1 zu einer Vielzahl von gesundheitlichen Problemen führen können, einschließlich Krebserkrankungen. In diesem Zusammenhang wollen wir die Rolle und den prognostischen Wert von MSX1 in gynäkologischen Erkrankungen näher betrachten.

a. MSX1 als potenzieller Marker für eine uteruserhaltende Therapie beim Endometriumkarzinom

Für dieses Teilprojekt haben wir uns zum Ziel gesetzt, den potenziellen Wert von MSX1 als prognostischen Faktor für die Bewertung der Malignität von Endometriumkarzinomen (EC) zu untersuchen. Um dies zu erreichen, haben wir eine Strategie entwickelt, die eine Kombination von Untersuchungen an Patientenproben, Zellkulturexperimenten und Hochdurchsatz-Sequenzierungsanalysen umfasst. Die hieraus resultierenden Erkenntnisse sollen uns ein besseres Verständnis der MSX1-abhängigen regulatorischen Mechanismen und deren Rolle bei der Progression dieser Läsionen ermöglichen.

b. MSX1 als Prognosemarker bei Patientinnen mit Zervixkarzinom und Regulator beim Fortschreiten einer Zervixdysplasie

Ähnlich wie bei EC vermuten wir eine wichtige Rolle des MSX1-Gens bei Zervixkarzinomen (CC). Es ist bemerkenswert, dass bislang keine Untersuchungen an Patientenmaterial durchgeführt wurden, und es gibt nur sehr wenige Studien an CC-Zelllinien. Daher haben wir es uns zum Ziel gemacht, die prognostische Bedeutung und die mechanistische Rolle von MSX1 in CC zu bestimmen. Wir hoffen, dass diese Forschung dazu beitragen wird, die Rolle von MSX1 bei der Progression von Zervixdysplasien zu klären und möglicherweise neue Ansätze für die Behandlung von Patientinnen mit diesen Bedingungen aufzuzeigen.