Aktuelle Projekte
Der G-Protein gekoppelte Östrogenrezeptor 1 (GPER1) in gynäkologischen Tumoren und seine Rolle bei Progression und Metabolismus
In der AG Gründker "Hormone Receptors in Gynecological Disorders" untersuchen wir G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) in gynäkologischen Erkrankungen. Der Schwerpunkt liegt dabei auf dem G-Protein-gekoppelten Östrogenrezeptor 1 (GPER1). Besonders interessiert uns die Rolle des GPER1 bei Stoffwechsel sowie Migration und Invasion gynäkologischer Tumorzellen. Ein geburtshilflicher Schwerpunkt beschäftigt sich mit der Bedeutung des GPER1 bei der Invasion des Trophoblasten (bildet später den kindlichen Teil der Plazenta) sowie seiner Rolle bei der Präeklampsie.
Der G-Protein-gekoppelte Östrogenrezeptor 1 (GPER1), auch bekannt als G-Protein-gekoppelter Rezeptor 30 (GPR30) ist ein Transmembranrezeptor, der durch Östradiol stimuliert wird und über ein G-Protein intrazelluläre Signalkaskaden aktiviert. GPER1 ist für viele der nicht-genomischen, membraninduzierten Wirkungen von Östrogenen verantwortlich. Die GPER1-vermittelten Zellreaktionen sind viel schneller, als diejenigen klassischer Östrogenrezeptoren. Die Reaktionen erfolgen innerhalb von Sekunden bis Minuten. GPER1 spielt eine wichtige Rolle bei Progression, Migration und Therapieresistenz von Tumoren. Auf die Frage, ob GPER1 tumorunterstützend oder tumorunterdrückend wirkt, lassen sich in der aktuellen Forschung vielfältige und je nach Tumorentität gegensätzliche Antworten finden.
Mammakarzinom
Triple-negative Mammakarzinome (TNBCs) exprimieren häufig GPER1. Im Mammakarzinom vermittelt GPER1 nicht nur die schnellen, nicht-genomischen Wirkungen von Östradiol, sondern der selektive Östrogenrezeptormodulator (SERM) Tamoxifen und der komplette ERα-Antagonist Fulvestrant wirken am GPER1 als Agonist und induzieren unerwünschte Wirkungen. GPER1 wird teilweise für die Entwicklung einer Resistenz gegenüber Tamoxifen verantwortlich gemacht. Die Hemmung des GPER1 könnte eine aussichtsreiche Strategie zur Therapie des TNBCs sowie des Tamoxifen-resistenten Mammakarzinoms darstellen. Da sich die Signaltransduktion des GPER1 aber als sehr komplex zeigt, ist weitere Forschung zum GPER1 im Mammakarzinom unerlässlich.
Signaltransduktion des GPER1 in Mammakarzinomzellen
![](/fileadmin/Redaktion/Gynaekologie_und_Geburtshilfe/Forschung/Signaltransduktion_Mammakarzinomzellen.jpg)
Zervix- und Vulvakarzinom
Die Funktion von GPER1 beim Zervixkarzinom (CC) und beim Vulvakarzinom (VC) ist bisher wenig verstanden. GPER1 scheint beim CC eher eine tumorsuppressive Rolle zu spielen, denn die Suppression von GPER1 führt zu einer verstärkten Klonogenität sowie zu einem erhöhten invasiven Verhalten. Darüber hinaus kommt es zu einer erhöhten Expression des Onkogens SERPINE1/PAI-1. Auch die epithelial-mesenchymale Transition (EMT) scheint in Zellen mit reduzierter GPER1-Expression verstärkt zu sein. GPER1 scheint demnach im CC als Tumorsuppressor zu wirken. Dies deckt sich mit den Ergebnissen einer klinischen Studie, die besagt, dass die Expression von GPER1 mit einer positiven Prognose bei Patient*innen mit CC korreliert. Eine andere Studie zeigt jedoch, dass eine hohe GPER1-Expression bei CC mit einer schlechten Prognose verbunden ist. In einem aktuellen Projekt untersuchen wir, inwieweit die GPER1 Expressionslevel seine Funktion als Tumorsuppressor oder Onkogen bestimmen. In diesem Zusammenhang spielt die komplexe Signaltransduktion des GPER1 eine wichtige Rolle. Es ist sehr wahrscheinlich, dass eine veränderte Signaltransduktion aufgrund unterschiedlicher GPER1-Expressionsniveaus dafür verantwortlich ist, ob GPER1 tumorsuppressiv oder tumorfördernd wirkt.
Ovarial- und Endometriumkarzinom
GPER1 ist an mehreren Signalwegen beteiligt, die Tumorentwicklung und -progression regulieren. Aktuelle Daten deuten darauf hin, dass GPER1 beim Ovarialkarzinom (OC) sowohl onkogen als auch tumorsuppressiv wirken kann, je nach dem spezifischen Zusammenspiel der aktivierten und inaktivierten Signalwege in den Tumorzellen. Obwohl die Rolle von GPER1 bei der Entwicklung von Endometriumkarzinomen (EC) kontrovers diskutiert wird, deuten die meisten Ergebnisse auf eine tumorfördernde Rolle im EC hin.
Leitung
![Prof. Dr. rer. nat. Carsten Gründker](/fileadmin/user_upload/Personen/Gruendker_Carsten.jpg)
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